Altération du gène ABCA4

La maladie de Stargardt est une maladie orpheline d’origine génétique.

Dans la majorité des cas, la maladie de Stargardt est due à une altération d’un gène : le gène ABCA4 (= ATP-Binding Cassette, Subfamily A, Member 4) . Il est présent sur un seul chromosome, le chromosome 1. Il est de grande taille (50 exons) et sujet à nombreuses mutations (altérations).

Le fait que ce gène soit le seul responsable de la maladie de Stargardt est un vrai avantage pour les stratégies de traitement en thérapie génique et cellulaire. Par contre, sa grande taille oblige les chercheurs en thérapie génique à trouver une stratégie complexe pour soit diminuer le poids du gène ABCA4 sain avant son transport par vectorisation dans les cellules de l’œil, soit le couper avant transport et organiser sa recombinaison après pénétration à l’intérieur de la cellule.

Le gène ABCA4 est à l’origine de la protéine ABCA4 produite dans les photorécepteurs, qui joue un rôle important dans le fonctionnement de la rétine. Cette protéine intervient dans le transport de dérivés de la vitamine A au travers des couches cellulaires de la rétine.

Lorsqu’il y a une mutation sur ce gène, les propriétés de la protéine ABCA4 sont modifiées.

Le fonctionnement anormal de la protéine entraîne une accumulation d’un dérivé « toxique » appelé lipofuscine dans l’épithélium pigmentaire rétinien. La lipofuscine est responsable du mauvais fonctionnement et de la dégradation de l’épithélium. Par la suite, les photorécepteurs sont atteints puis détruits ce qui conduit à l’atrophie de la macula.

L’accumulation de la lipofuscine est d’autant plus importante que l’exposition à la lumière est grande.

Les mutations du gène ABCA4 sont responsables d’une activité résiduelle variable de la protéine  que l’on retrouve dans les différentes formes de la maladie de Stargardt :

• Mutations qui provoquent une diminution élevée d’activité > Forme précoce de la maladie
• Mutations qui laissent une activité résiduelle > Forme tardive et modérée de la maladie

 

A noter : il existe une forme Autosomique Dominante, beaucoup plus rare, de la maladie de Stargardt, due à une mutation d’un autre gène, ELOVL4, (situé sur les chromosomes 6 et 13).

Le gène ABCA4 est aussi  impliqué dans d’autres maladies des yeux comme les dystrophies rétiniennes mixtes suivantes :

• la rétinite pigmentaires récessives RP19
• la dystrophie de type Cone-Red CORD3
• la dégénérescence maculaire liée à l’âge DMLA pour laquelle il existe des similitudes dans les mécanismes physiopathologiques.